Nature：全新致癌机制，分层驱动异常染色质成环，促进癌症发展

前列腺癌的转变与抑制剂细胞核内内在无序区域（IDR）的基因型异常密切相关。各种细胞核内（包括RNA位点、线粒体调节剂和RNA结合酶）之中的IDR通过容器-容器一般说来（LLPS）演化成结合可作，严重影响从细胞核器演化成和抑制施用到基因型RNA的无数生可作反复。

所谓的容器-容器一般说来（LLPS）是指交融两个不相关基因型基因型的反复。该反复引发在细胞核核内，并能够演化成有着各种可作理特适度的域，这些域可以有利于前列腺癌，例如急适度肺癌的引发转变。在急适度肺癌之中，线粒体酶（NUP98或NUP214）的反复染色体易位产生了一种异常交融体，它总是保有线粒体酶 IDR——苯丙氨酸和乙酰肽键（FG）的组合成集中于多次重复多肽。然而，IDR如何引致基因型错误催化反应和引发尚不似乎。

2021年6月初23日，北卡罗莱纳国立大学惠顿所学校 Gang Greg Wang 的团队等 Nature 发表了二本书：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的分析论文。

该分析得出结论一般说来是前列腺癌演化成的涡轮机心理因素，前列腺癌通过一般说来获得基因型以创建亚硝酸盐RNA位点结合可作，这同时提高了它们的基因型组抑制剂适度并在转化反复之中诱发异常三维线粒体形态的演化成。该分析是最早将一般说来与前列腺癌演化成创建联系起来的分析之一。因为在其他恶适度之中观察到了类似的基因型交融，文章之中阐明的必要也可以解释其他一般来说的前列腺癌。

NUP98–HOXA9包含两个细胞核内基序和一个结合多肽。为了分析NUP98-IDR在肺癌引发之中的关键作用，分析的团队主要使用掰除了结合多肽的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们推断出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于破坏相-一般说来结合体的药剂）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）酶在体外演化成容器体结合可作。

为了全面性评估FG多次重复多肽对结合可作演化成的浓度依赖于适度和多价适度的重要适度，分析的团队制备了包含不同数量FG多次重复多肽的拆分N-IDR细胞核内。他们推断出N-IDR包含38个或36个FG以浓度依赖于适度的模式多次重复演化成的容器滴，那些包含27个或11个FG的却不能来进行一般说来。表明NUP98–HOXA9之中的IDR以价依赖于和浓度依赖于的模式创建LLPS。

NUP98–HOXA9通过同义形态域与DNA结合，引致肺癌引发反复之中的基因型紊乱。紧接著，分析的团队通过线粒体免疫沉淀和高通量测序来评估IDR内源性的一般说来对NUP98–HOXA9线粒体抑制剂适度的严重影响。

近期， N-IDRWT/A9有着显着提高的基因型组占有率，而与无监督聚类定义的瞬时亚类无关。此外，宽而密集的超提高子样峰是N-IDRWT/A9所相异的，并且在发育期和肺癌相关基因型富集。

为了全面性评估IDR诱发的LLPS在畸形线粒体抑制剂之中的关键作用，他们依靠了生可作学和药理学的方式，得出结论IDR内源性的LLPS在提高嵌合RNA位点抑制剂适度方面的因果关键作用，特别是在超提高子样峰处见到的那些。表明IDR提高交融体的基因型组结合并且提高靶基因型激活。

为了测试者NUP98–HOXA9通过LLPS演化成线粒体循环的能够，分析的团队转化成了表达出来N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞核的Hi-C著者，了解到了DNA循环和复制二者之间的高度相关适度。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触振幅的严重影响，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达出来细胞核之中500个最抗拒的N-IDRWT/A9蚕食位点二者之间的相互关键作用小数。近期，N-IDRWT/A9循环以之外与CTCF无关的模式演化成，与一般说来涡轮机必要一致。另外，N-IDRWT/A9特异适度循环重新连接提高子和靶基因型二者之间的连接，背书了交融RNA位点的IDR通过一般说来在超提高子样靶标和癌基因型二者之间诱发DNA循环的观点。

综上所述，该分析推断出NUP98–HOXA9之中包含的LLPS活适度IDR对肺癌的引发和亚硝酸盐基因型表达出来处理程序的激活至关重要。这些效应由IDR的能够内源性：1）提高RNA位点与基因型组靶标的结合；2）有利于提高子和癌基因型组酶二者之间的远距离循环。

该分析备有了一个亚硝酸盐基因型的原理适度证据，该基因型在转化反复之中有利于LLPS涡轮机的RNA位点结合和3D线粒体拆分。由于含IDR的LLPS活适度小分子与为广泛的前列腺癌有关，该分析阐明的必要也可以解释其他一般来说的前列腺癌。

原始出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.