综述：Treg细胞治疗自身免疫性病因新策略

可调T细胞才会（Treg细胞才会），是一类羧酸化学反应本机酪氨酸机能的细胞才会一组，能保持稳定酪氨酸系统对自身混合物的环境温度，使本机保持稳定酪氨酸稳定状况。这类细胞才会以隐含Foxp3、CD25、CD4为细胞才会表HG表现形式。在过去20年内，学术研究已经得显露结论了Treg细胞才会在感染、、器官移植版、同种异体婴儿酪氨酸无关营养不良症不足之处具备诱导各种都能的病症理生理酪氨酸不反之亦然的主导作用。

最近一篇由法国学者Miyara等撰写的关于Treg细胞才会疗法血栓连续性营养不良症的研究课题发表在Nature Reviews Rheumatology上，这篇文章详细论及了Treg细胞才会在以RA、SLE为代表的血栓连续性营养不良症不足之处也许的疗法策略。

研究课题要能

1. Treg细胞才会通过诱导效不应T细胞才会的转化成增殖降至本机的酪氨酸环境温度和持续性血栓连续性营养不良症的主导作用；

2. 组成连续性隐含和游离连续性隐含Foxp3分别是天然HGTreg细胞才会(nTreg细胞才会)和游离HGTreg细胞才会(iTreg细胞才会)的小分子标识；

3. 人类文明Foxp3+CD4+Treg细胞才会的机能是多都为化的，并不是所有的这类细胞才会大多能发挥酪氨酸诱导主导作用；

4. 小兔才会因为Treg细胞才会机能局限性而引发血栓连续性营养不良症；

5. 类风湿性症征状(如SLE、RA)毒素的Treg细胞才会在机能和总数上正处于正常极低水平；

6 根据以外对Treg细胞才会的生物学、疗法学等不足之处的交往，Treg细胞才会可以通过毒素外增量和体内游离的方法常用疗法类风湿性症。

小兔毒素不够CD4+CD25+T细胞才会或者Foxp3+T细胞才会才会导致很多营养不良症，如胃炎、溃疡、唾液腺炎、腹腔炎、高血压症等；而小兔的Foxp3变异则导致上述情况严重的系统连续性血栓连续性发炎连续性营养不良症(称作Scurfy病症)，相不应的人类文明Foxp3变异则招致X染色体百货公司的先天连续性酪氨酸局限性综合征(简称IPEX)。这些证据每每提示我们，Treg细胞才会的机能不足之处在血栓连续性营养不良症发病症过程里分之一重要重要连续性。

1 Treg细胞才会概述

看做，Treg细胞才会是本机羧酸化学反应不必需或者过强酪氨酸不反之亦然的关键组态之一，它们可以即刻诱导都是T细胞才会的机能，保持稳定本机的酪氨酸稳定状况。

1.1 人和小兔的Treg细胞才会论说点

相异点大多隐含细胞才会微小小分子CD25和CTLA-4大多能对效不应T细胞才会的转化成增殖造成了诱导主导作用是本机造成了酪氨酸环境温度和保持稳定酪氨酸自稳极其重要的细胞才会Foxp3变异才会导致人类文明的IPXE和小兔的Scurfy病症类似之处人类文明的效不应T细胞才会可以在细胞内刺激的条件下隐含Foxp3基因人类文明Foxp3+T细胞才会较小兔Foxp3+T细胞才会乏善可陈显露更加多都为化的机能

1.2 Treg细胞才会的酪氨酸诱导机能

以外学术研究注意到了Treg细胞才会发挥酪氨酸诱导机能的多种也许组态：

1. Foxp3+Treg细胞才会通过造成了酪氨酸诱导酪氨酸如IL-10、IL-35、TGF-β等诱导都是T细胞才会，并通过颗粒激酶B和穿孔素-1杀伤靶细胞才会2. Treg细胞才会也能通过上调IL-2介导的隐含，降至诱导其他T细胞才会与IL-2建构，从而影响其转化成增殖3. Treg细胞才会隐含共诱导小分子CTLA-4与细胞内提排列成细胞才会(简称APCs)微小小分子CD80和CD86很极低亲和力建构而开启诱导瞬时4. CTLA-4还能游离棒状状细胞才会造成了吲哚羟基2,3-双加氧激酶，羧酸酪氨酸分解为狐狸尿素导致周围细胞才会死亡5. 小兔Treg细胞才会还能游离棒状状细胞才会表皮其他无关激酶，从而诱导效不应T细胞才会的增殖

总之，Treg细胞才会发挥酪氨酸诱导主导作用在本机酪氨酸羧酸化学反应不足之处起着十分重要的主导作用，而这些羧酸化学反应组态究竟存在协同主导作用还未曾得知。倘若所有与相异APCs接触的T细胞才会或者所有存在于同一微环境的T细胞才会大多能被Treg细胞才会从不同的都能诱导，那么招致血栓反不应的特异连续性效不应T细胞才会也某种总体可以被相对来说不应的Treg细胞才会羧酸化学反应而降至治果。

1.3、Treg细胞才会的分化发育和归入

Treg细胞才会举例可分为三个都能：造成了于胸腺的胸腺源连续性Treg细胞才会(tTreg细胞才会)，由都是T细胞才会在体内游离分化的体内游离Treg细胞才会(iTreg细胞才会)和外周组织里由细胞内刺激T细胞才会分化显露来的内源连续性游离Treg细胞才会(pTreg细胞才会)。在人外周血里，按细胞才会微小小分子可以分为3个不同的机能亚细胞才会一组体(上图1)。

上图1：①静息状况的FOXP3-T细胞才会通过TCR转化成，并可在IL-2和TGF-β主导作用下极低隐含FOXP3；②重叠的两个细胞才会表示以外由此可知只能通过细胞才会微小标识对应它们；③标记末尾的地方表示究竟能使不隐含或极低隐含的T细胞才会很极低隐含FOXP3，从而转化成为Treg细胞才会

看做，T细胞才会和Treg细胞才会大多需在胸腺内通过阳连续性为了让和阴连续性为了让才能发育明朗，被释放到外周，胸腺的阴连续性为了让是为了移除自身反不应连续性T细胞才会。学术研究注意到，Treg细胞才会的细胞内介导(TCR)与胸腺上皮细胞才会的MHC亲和度较都是T细胞才会的很极低，即Treg细胞才会的TCR专属连续性更强，提示tTreg细胞才会尽也许与那些逃过了阴连续性为了让的T细胞才会很极低亲和力建构而发挥酪氨酸诱导主导作用。

小兔的pTreg细胞才会造成了以肾脏粘膜，也许跟以下2不足之处有关：(1)棒状状细胞才会造成了维甲酸(retinoic acid)，和TGF-β朋友们刺激T细胞才会隐含Toxp3;(2)肠道菌一组，引人注意是梭状荚膜杆菌(anaerobic Clostridium bacilli)和肠道，对pTreg细胞才会转换成有一定主导作用。

学术研究注意到，Treg细胞才会的发育依赖性细胞才会酪氨酸，引人注意是IL-2，而人类文明Treg细胞才会不能自己合成IL-2，必须靠旁表皮获得。Toxp3+T细胞才会很极低隐含IL-2介导(由CD25、CD122和CD132组成)，所以CD25、CD122、IL-2不够的小兔患scurfy病症，CD25家族不够与IPXE有关，用单莱卡抑止体里和IL-2可引发血栓病症相似的营养不良症（仅限于胃炎、甲状腺炎、唾液腺炎和神经炎）；相反，包含IL-2的酪氨酸复合体能扩大Treg细胞才会的增殖，外源连续性IL-2能保持稳定外周Treg细胞才会的总数。

2 Treg细胞才会与类风湿性症

2.1 RA 曾多次我们认为，RA征状外周血里的CD4+CD25highT细胞才会仅能诱导效不应T细胞才会的增殖，并不能诱导其表皮细胞才会酪氨酸。如今学术研究注意到RA征状循环血里的Treg细胞才会总数和机能和健康人一组一都为，只是RA征状溃疡局部常为的Treg细胞才会较丰富。那Treg细胞才会为什么没起到必要的酪氨酸诱导主导作用呢？有些学术研究认为是手部腔内发炎酪氨酸过多，掩盖了Treg细胞才会的诱导主导作用；另一些学术研究认为是发炎酪氨酸具备诱导Treg细胞才会发挥机能的主导作用。ⅠHG高血压症小兔的学术研究却得显露TNF能增强Treg细胞才会机能，抑止TNF疗法导致脱发都为血栓病症的结论。

可以信服的是，本机酪氨酸稳定状况是通过酪氨酸转化成和酪氨酸诱导降至平衡的。我们所需全面性评价发炎酪氨酸对Treg细胞才会机能的影响总体，探索经疗法病症情纾缓后，Treg细胞才会能否或如何保持稳定长期纾缓状况。

2.2 SLE SLE征状的循环血里Treg细胞才会的上述情况与RA征状相似，但也有总数或机能极极低的上述情况，然而从征状毒素分离显露的Treg细胞才会能正常发挥酪氨酸诱导机能。学术研究注意到SLE征状毒素IL-2隐含极低水平极极低，建构IL-2是Treg细胞才会发育必要酪氨酸和脱发急连续性期促炎酪氨酸丰富等，就可以解释SLE上述现象了。

3 Treg细胞才会与生物模HG

3.1 血栓病症小兔

血栓病症小兔，引人注意是由nTreg细胞才会不够所致的器官特异连续性酪氨酸病症，可以通过实例的Foxp3+nTreg细胞才会持续性发病症，但感染相似的Treg细胞才会并不能几乎堵塞血栓病症活动成效。NOD小兔和EXE生物模HG里，具备特异连续性TCR的nTreg细胞才会能必需的诱导营养不良症成效，而另一项学术研究通过MBP游离的EXE兔被特异连续性TCR的nTreg细胞才会疗法恢复后，还能对相异细胞内的二次酪氨酸保持稳定环境温度。采用多莱卡iTreg细胞才会疗法，能减缓ⅠHG高血压症的成效，延长NOD小兔生命周期1年以上。

仍需全面性通过这些生物模HG一致Treg细胞才会能否持续性和堵塞系统连续性血栓病症。

3.2 胶原游离连续性溃疡(CIA)

该模HG主要用牛ⅡHG胶原细胞内游离显露小兔溃疡。科学实验通过注射体内增量的多莱卡nTreg细胞才会到达溃疡纾缓和堵塞病症程的缺点；外学术研究先对nTreg细胞才会用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid)函数调用模式，可使治果更加明显；也有科学实验证明，在一定总体上使用iTreg细胞才会比nTreg细胞才会的极好。

3.3 细胞内多糖游离溃疡

用人类文明手部细胞内多糖作常用BALB/c小兔游离显露的溃疡，可通过移植版细胞内多糖特异连续性CD4+T细胞才会获益，因为CD4+Treg细胞才会能标识刺全身性细胞内(HSP70)并隐含淋巴细胞才会转化成基因3(LAG3)。这也提示自身细胞内特异连续性Treg细胞才会在疗法血栓病症不足之处的潜能。

3.4 SKG小兔

该模HG是TCR瞬时小分子酪氨酸细胞内激激酶ZAP-70变异的小兔，才会组织起来T细胞才会介导的血栓连续性溃疡并伴随间质连续性胃癌等手部外乏善可陈。通过移植版野生兔的Roxp3+nTreg细胞才会可以堵塞SKG小兔的营养不良症成效，所以nTreg细胞才会的即刻移植版对人工溃疡模HG有治果。

3.5 SLE模HG

(NZB×NZW)F1小兔，先天患有脱发肾炎和SLE相似的酪氨酸病症。把6~10周T1小兔的nTreg细胞才会移植版给6.5~7.5个月的F1小兔，可以降至堵塞肾炎成效和延长生存期的缺点，因为年轻F1兔Treg细胞才会隐含CD25小分子的极低水平较年长兔很极低，故IL-2极低隐含也许招致SLE征状Treg细胞才会CD25隐含下调。MRL-Faslpr小兔可通过移植版隐含有趋化酪氨酸介导Ccr2的nTreg细胞才会取得疗法，也许是因为Cc2影响了T细胞才会的趋化主导作用。

3.6 生物模HG给显露的方面

Treg细胞才会移植版疗法类风湿性症的取决Treg细胞才会总数和移植版时机：比较好在营养不良症乏善可陈征状之前给以多莱卡nTreg细胞才会疗法。若已经乏善可陈显露征状，则需大口服的细胞内特异连续性nTreg细胞才会才月内显效。

当然，对Treg细胞才会的函数调用模式和为了让不足之处也很重要。

(1)细胞才会移植版前，不应该移除引发自身反不应的效不应T细胞才会和记忆T细胞才会；

(2)使用类似物抗生素或维甲酸处理模式Treg细胞才会可以增强；

(3)细胞才会酪氨酸，引人注意是IL-2尽也许扩大Treg细胞才会的增殖和酪氨酸诱导活连续性；

(4)利用靶细胞内处理模式Treg细胞才会，使TCR获得特异连续性或隐含趋化酪氨酸介导，从而扩大；

(5)根据Treg细胞才会能保持稳定酪氨酸系统对二次酪氨酸每每反之亦然的表现形式，在纾缓期予以外源连续性特异连续性Treg细胞才会强化或增加内源连续性nTreg细胞才会月内持续性患上。

4 Treg细胞才会疗法法

在Treg细胞才会疗法前，不应利用全身化疗、酪氨酸诱导剂和生物制剂等函数调用模式。根据Treg细胞才会的增量举例可分为三条都能(上图2)。

上图2：①在诱导效不应T细胞才会增殖的同时用细胞内刺激取得大量莱卡的细胞内特异连续性Treg细胞才会；②通过血栓细胞内和IL-2在体内游离Treg细胞才会增殖，然后回输；③在毒素或体内具备IL-2和TGF-β的条件下，使细胞内转化成后的效不应T细胞才会转化成为iTreg细胞才会

4.1 nTreg细胞才会毒素增量

诊断上使用小口服IL-2疗法移植版抑止宿主病症(GVHD)和HCV无关的血管炎是必需的，也有共同类似物抗生素疗法ⅠHG高血压症某种总体必需。诊断科学实验证明小口服IL-2的施打可使Treg细胞才会增殖而不招致效不应T细胞才会增量，但IL-2的施打能否持续性患上由此可知不清楚，而且除了IL-2，其他细胞才会酪氨酸、激动剂、堵塞剂等能否必需的使特异连续性Treg细胞才会增殖所需全面性学术研究。

4.2 nTreg细胞才会或iTreg细胞才会的体内增量

诊断上为了持续性GVHD，通常通过体内增量被供体者外周血单核细胞才会刺激过得Treg细胞才会，然后把这些Treg细胞才会和红血球干细胞才会借此机才会输入征状毒素。

血栓病症征状的Treg细胞才会增量愈演愈烈在发炎部位或局部呼吸道，而小兔则在脾脏里增量。非常适合常用疗法的Treg细胞才会不应该是正处于初始状况或静息状况的FOXP3+Treg细胞才会，可是这类细胞才会在毒素并不增殖，但可在很极低浓度IL-2和细胞内刺激条件下增量并隐含FOXP3，同时该条件下的效不应T细胞才会才会愈演愈烈凋亡。而且细胞才会培养过程申请加入类似物抗生素、维甲酸可使Treg细胞才会更稳定的隐含FOXP3等无关细胞内小分子。

4.3 都是T细胞才会转化成为Treg细胞才会

这种方法由此可知不明朗，但我们在知道血栓病症无关细胞内的上述情况下可以通过体内游离或毒素转化成的模式取得血栓连续性细胞内特异连续性的Treg细胞才会常用疗法。

5 结论和展望

FOXP3+Treg细胞才会在持续性血栓连续性营养不良症不足之处是重要环节的，生物科学实验也把它常用类风湿都为和脱发都为血栓病症的疗法。以外对类风湿性症的疗法主要依靠传统酪氨酸诱导剂和生物制剂，通过Treg细胞才会的疗法，也许较前两种模式显示显露独特的优越连续性。

但以外仍所需一致一些弊端：

(1)小口服IL-2促使毒素nTreg细胞才会增殖常用疗法RA和SLE已被诊断试验得显露结论是安全可靠的；

(2)希望开发一种促使nTreg细胞才会毒素增量的生物制剂，将有益于酪氨酸病症的持续性；

(3)由于nTreg细胞才会毒素增量也许不能充分的依靠血栓连续性发炎，所以如何游离隐含血栓病症特异连续性细胞内相对来说不应的TCR的Treg细胞才会才是关键；

(4)如何使Treg细胞才会的表观小分子生物学表现形式取得稳定的传代，是保证pTreg细胞才会和iTreg细胞才会常用疗法的坚实之一；

(5)如何确切发现血栓病症无关细胞内，是实现iTreg细胞才会体内游离的必备条件；

(6)对Treg细胞才会酪氨酸学特连续性的深层次学术研究将有助于更佳的疗法类风湿性症。

核对信源住址

撰稿： 王兴强